MUHAMMAD ALI NOUS INTRODUIT A LA MALADIE DE PARKINSON

Muhammad ALI nous introduit à la maladie de Parkinson - Zoom sur un champion et sa maladie

Salima KAFI et Meriem El Batoul FERDI

Il est boxeur, militant, porte-parole, inspirateur et icône mondiale. Vous l’avez reconnu : c’est bien de Muhammed Ali ‘The greatest’ qu’il s’agit ! Si dominer tous ses combats et en sortir vainqueur fut ce qui le caractérisait, le dernier de ses combats, celui contre la maladie de Parkinson, eut un autre sort. En effet, il nous quitta en juin dernier, après 30 ans de lutte contre cette maladie dégénérative.

« Aujourd’hui, les choses qui étaient autrefois si aisées –ma voix forte et la rapidité de mes mouvements– sont plus difficiles. Mais je me lève tous les jours et j’essaye de vivre ma vie à fond, parce que chaque jour est un don du bon Dieu. On ne perd pas si on tombe ; on perd si on ne se relève pas. »

Un champion… Une histoire

Ça avait commencé par une injustice…
Né en 1942 dans le Kentucky, à Louisville, Cassius Marcellus CLAY de son vrai nom, grandit dans un quartier noir. C’est à l’âge de 12 ans que l’histoire du champion commença ! Sa carrière de boxeur avait démarré sur une injustice : il décida de s’inscrire dans un cours de boxe en suivant le conseil du policier qui le lui a recommandé après qu'un gamin lui eut volé son vélo, et sa vie entière sera marquée par ses combats et prises de positions. 

Carrière, exploits et prises de positions
Muhammad Ali fut six fois champion du monde des poids lourds. Il commença sa carrière en tant que boxeur amateur, remporta les National Golden Gloves en catégorie mi-lourds à 17 ans, devint champion olympique à 18 ans et champion du monde à 22 ans. « Vole comme un papillon, pique comme une abeille et cogne, mon gars, cogne ! » ; ce fut son slogan qui témoigne à lui seul de son style peu orthodoxe sur le ring. Muhammad Ali fut l’inventeur de la boxe moderne, mais il était tout autant célèbre pour ses engagements politiques et son activisme en faveur des droits civiques. En 1965, il rejoint la Nation Of Islam, une organisation politico-religieuse prônant le nationalisme afro-américain, aux côtés de Malcolm X, et finit par se convertir à l’Islam ‘sunnite’ en 1975. Cassius Marcellus devint donc Muhammad Ali. Il était une figure de l’opposition à la guerre du Vietnam et de la bataille pour la reconnaissance de l’égalité des droits des Noirs américains, il obtient notamment la libération de 15 otages américains auprès de Saddam Hussein à Bagdad. Il a été élu par la BBC : personnalité sportive du XXe siècle. 

Parkinson : sa maladie et son impact
C’est en 1984, quelques années après sa retraite, qu’on lui diagnostiqua la maladie de Parkinson. Le monde se souviendra toujours de la cérémonie d’ouverture des jeux olympiques d’Atlanta en 1996 où, sans le cacher, tremblant, il embrasa la vasque olympique. « Il avait soulevé une grande vague d’émotions, mais aussi de conscience et de connaissance de la maladie au sein des milieux publiques, car beaucoup de gens n’en entendait pas parler ou la confondait avec la maladie d’Alzheimer, une autre maladie neurodégénérative », avait révélé le Docteur Michael Okun, président du département de neurologie à l’université de Floride et directeur du US National Parkinson Foundation. Il ajouta que Muhammad Ali avait su démontrer aux malades et au monde qu’être Parkinsonien ne signifiait pas rester les bras croisés.
Il avait fait bâtir en 1997 un centre de neurologie à Phoenix et contribua à la recherche contre la maladie de Parkinson. 

Et le champion nous quitta…
Ce fut le 4 Juin 2016 quand le monde a appris la triste nouvelle : le champion qui a remporté 56 combats sur les 61 qu’il avait mené en perdit le dernier, après plus de 30 ans de lutte contre sa maladie. C’était un choc septique, consécutif à une pneumonie compliquant sa pathologie, qui emporta Muhammad Ali à l’âge de 74 ans.
Il fut un homme, mais pas comme les autres… Une icône qui inspira et continuera à inspirer les jeunes dans le monde… Qu’il repose en paix.

Et si on se penchait sur l’aspect scientifique de sa maladie ?
En effet, tout le monde se la posait, cette question : quelle est l’origine de sa maladie ? Ses 61 combats et les traumatismes qu’ils avaient pu engendrer, étaient-ils la raison de son Parkinson ? Ou alors, est-ce l’exposition aux pesticides tôt dans son enfance, que sa fille avait révélé, qui en était la cause ? Le box et les pesticides peuvent tout aussi bien l’un que l’autre augmenter les risques de l’atteinte, mais ni l’un ni l’autre ne seraient véritablement à blâmer. Si même une biopsie ne saurait trancher sur le véritable mécanisme de son atteinte, autant ne pas s’y attarder, mais plutôt se pencher sur ce que nous savons déjà sur cette maladie, et exposer les enjeux thérapeutiques qu’elle pose de nos jours.


La Maladie de Parkinson : secrets et enjeux !

Aperçu…
La maladie de parkinson est la seconde plus fréquente des maladies neurodégénératives, affectant près de %1 de la population de plus de 60 ans, et touchant avec prédominance le sexe masculin.
Un tremblement au repos, débutant généralement par les extrémités inférieures du membre supérieur avant de se généraliser aux autres membres, en constitue le plus fréquent des symptômes. Mais il n’est pas le seul ; d’autres troubles moteurs caractérisent cette maladie, dont une bradykinésie : ralentissement des mouvements, raréfaction de l’expression faciale, baisse du ton de la voix ainsi qu’une démarche lente, à petits pas, et notamment une rigidité. D’autres signes moteurs peuvent s’ajouter à ceux-là, comme par exemple une instabilité posturale ou une difficulté au maintien de l’équilibre.
La maladie de Parkinson est loin d’être d’expression purement motrice. En effet, des symptômes non moteurs peuvent précéder, accompagner ou se surajouter ultérieurement. Ils consistent en des troubles olfactifs, des troubles du sommeil et des troubles autonomes à type de constipation et de dysfonction sexuelle. Plus tardivement encore, la maladie peut évoluer vers des atteintes cognitives ou encore des troubles psychiatriques.
L’intérêt, aujourd’hui, est de se focaliser sur ces symptômes non moteurs : cognitifs, psychiatriques et autonomes qui seraient responsables d’une morbidité importante.
Si la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire nous explique la plupart des manifestations cliniques de la maladie, on sait à présent qu’elle est loin de tout élucider. Le défi, désormais, est d’explorer de nouveaux modèles physiopathologiques dont la meilleure compréhension nous mènerait à mettre le point sur l’étiologie –énigmatique jusqu’à aujourd’hui-, et ouvrirait la porte à de nouveaux horizons thérapeutiques qui restent jusqu’à l’heure actuelle purement symptomatiques.

Les noyaux gris de la base : coupables ?
Einstein dit : “ rendez les choses aussi simples que possible, mais pas plus simples que ça ! ”
Gardons ce petit dicton en tête et explorons prudemment certaines des plus profondes structures du cerveau humain !

Rappelons-nous !
Les ganglions de la base (GdB) sont des noyaux de substance grise localisés au niveau sous-cortical. Ils comprennent le Striatum (englobant le Noyau caudé et le Putamen), le Globus palidus (divisé en partie externe, GPe, et partie interne, GPi), la substance noire (compacte, SNc, et réticulée, SNr) et le noyau sous-thalamique (NST). Ces noyaux ont des connexions avec le cortex cérébral, le thalamus, le tronc cérébral et le cervelet via des circuits agencés en boucles parallèles. Leur rôle principal est la régulation de la fonction motrice à travers la filtration des programmes provenant des différentes aires corticales, en sélectionnant ceux désirés et en éliminant le reste. Cependant, on leur reconnait aussi des fonctions cruciales dans l’apprentissage, la planification et les émotions par la mise en évidence de multiples connexions avec le cortex préfrontal et le système limbique.

Mode d’emploi !Le Striatum constitue la porte d’entrée, dite « réceptrice », de l’influx nerveux qui provient des aires corticales motrices et prémotrices, alors que la porte de sortie, dite « émettrice », est formée par le GPi et la SNr. Ces derniers projettent leur influx de nouveau au cortex cérébral par le biais du thalamus. Les zones réceptrice et émettrice sont connectées par le biais de deux voies : directe et indirecte, illustrées dans la figure ci-dessous.

L’inhibition tonique exercée par la zone émettrice (GPi+SNr) sur le thalamus est modulée par la voie directe au détriment de cette inhibition, et par la voie indirecte en faveur de celle-ci.
L’influx dopaminergique, provenant de la SNc mésencéphalique, induit l’activation à la fois des récepteurs D1 excitateurs, renforçant l’action de la voie directe, et des récepteurs D2 inhibiteurs, diminuant l’action de la voie indirecte. De ce fait, le rôle de la dopamine est de diminuer l’activité tonique inhibitrice exercée par la zone émettrice des noyaux de la base sur le cortex cérébrale.
En son absence, la voie indirecte prend le dessus sur la voie directe en accentuant l’activité tonique inhibitrice culminant en une moindre excitation thalamo-corticale.
C’est exactement ce qui se passe dans la maladie de Parkinson, ce qui se traduit par un ralentissement moteur.

Mais ce n’est pas tout !
Ceci est le modèle physiopathologique classique évoqué pour expliquer la symptomatologie et relier les données anatomopathologique –qui retrouvent constamment cette dégénérescence au niveau de la SNc- aux données cliniques.
Cependant, ce modèle ne serait qu’une simplification d’un fonctionnement qui est en fait encore plus compliqué.
S’il arrive à expliquer la bradykinésie, ce modèle n’expliquerait pas la rigidité, le tremblement ou la vaste symptomatologie cognitive et psychiatrique observée au cours de la maladie de Parkinson, ni rend-t-il compte de la complexité des circuits des GdB.

D’autres explications !
Les corps de Lewy, structures anatomopathologiques caractéristiques de la maladie de Parkinson, seraient observés ailleurs que dans la SNc, au niveau du système nerveux central et périphérique. Des travaux ont montré que ces corps progressent du tube digestif vers le noyau dorsal du vague et le bulbe olfactif pour atteindre ensuite la SNc, les amygdales et de multiples régions corticales. Ceci induirait la dégénérescence d’une vaste catégorie de neurones cholinergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques.
Il y a une évidence de l’implication du cervelet dans le tremblement parkinsonien ainsi que l’altération dans l’activité de certaines boucles cérébello-thalamo-corticales.
La rigidité serait due à l’altération des influx sensoriels et un changement des propriétés passives des articulations, tendons et muscles ainsi qu’une accentuation du réflexe d’étirement en raison d’un dysfonctionnement au niveau spinal. Les anomalies de la posture seraient dues à un dysfonctionnement dans certains noyaux du tronc cérébral.
Quant aux symptômes non moteurs qui peuvent apparaitre à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie compliquant le pronostic, ils seraient dus à la dégénérescence neuronale diffuse.
Les troubles autonomes, par exemple, seraient dus à la dégénérescence des neurones post-ganglionnaires périphériques. En effet, constipation, hypotension orthostatique et dysfonctions sexuelle et urinaire sont fréquentes chez les Parkinsoniens, et constituent une source majeure de plaintes.

Sachons donc…
On ne peut plus penser que la maladie de Parkinson soit un simple désordre moteur strictement dopaminergique mais plutôt une maladie dégénérative multi-systémique atteignant tout l’organisme.


Pourquoi ? Question demeurant sans réponse…
On assimile la recherche étiologique de la maladie de Parkinson au fait d’essayer de construire un puzzle de 5000 pièces alors que personne ne nous ait donné l’image…
Les chercheurs ont pendant longtemps essayé de répondre au mystère de l’origine de la maladie de parkinson. Au début, l’origine génétique avait été écartée du fait de l’observation que des vrais jumeaux ne manifestaient pas une probabilité similaire d’avoir la maladie.
L’intérêt s’est penché ensuite vers l’origine environnementale. Il a été observé que l’injection de MPTP (-1méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine), « une substance utilisée par certains toxicomanes » induisait chez eux un syndrome parkinsonien avec présence des corps de Lewy. Cette substance interférerait avec l’activité mitochondriale des cellules et causerait leur mort. Certains toxiques, particulièrement les pesticides, ont une action similaire. Cependant, ces dernières années, on revient à l’hypothèse génétique après qu’on ait observé certains cas rares de Parkinson familial. En effet, certaines mutations d’une protéine nommée « alpha-synucléine » en serait la cause. Cette protéine dont la fonction est controversée, est observée dans les inclusions qui constituent les corps de Lewy. Les mutations causant une anomalie dans sa dégradation, un excès de sa synthèse ou son repliement défectueux, induiraient un parkinsonisme.
Cette question demeure toutefois sujet à débat car, vraisemblablement, la maladie de Parkinson serait due à une association de tous ces facteurs.
Beaucoup d’hypothèses restent à prouver, mais on sait par contre qu’une fois le processus dégénératif commencé, il pourrait être transmis de cellule en cellule par le biais de la protéine alpha-synucléine. On a observé en effet des corps de Lewy après greffe de neurones dopaminergiques transplantés chez des Parkinsoniens. Ceci a motivé le recours au développement d’anticorps anti-alpha-synucléine pour essayer de stopper l’évolution de la maladie.
Les essais cliniques dans ce cadre sont prometteurs.

Thérapies actuelles et nouvelles & futurs espoirs !

L-DOPA : se soulager mais jusqu’à quand ?

Le gold standard pour le traitement de la maladie de parkinson est la Levo-dopa. Cette substance, prise oralement, pourrait traverser la barrière hémato-encéphalique, être captée par les neurones dopaminergiques et transformée en dopamine, palliant ainsi à son déficit, origine des symptômes. Cette dernière est toujours administrée en accompagnement d’un agent inhibant sa conversion périphérique en dopamine afin d’augmenter sa disponibilité au niveau central et diminuer ses effets secondaires. Il s’agirait de l’inhibiteur de la décarboxylase périphérique ou de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
D’autres thérapies sont utilisées telles que les agonistes dopaminergiques et les inhibiteurs de dégradation de la dopamine.
Toute chose a une faille, dit-on, et la L-dopa ne semble pas échapper à cette règle puisque après quelques années de bonne réponse, des effets secondaires apparaissent. Ils peuvent se manifester soit par des fluctuations motrices qui sont des périodes de non réponse à la L-dopa et qui seraient dues à la dégénérescence plus marquée des neurones dopaminergiques, ou alors par des dyskinésies qui sont des mouvements anormaux choréiques et qui seraient dues à l’hypersensibilisation des récepteurs dopaminergiques striataux suite à leur dénervation. A ce stade-là, le traitement chirurgical s’impose.

Stimulation cérébrale profonde
Cette technique dont le mécanisme d’action n’est pas encore bien compris, consiste à implanter dans le cerveau des électrodes délivrant un courant électrique au niveau de certaines structures, notamment le noyau sous-thalamique.
Elle a l’avantage d’être réversible, n’induisant pas de destruction du tissu cérébral, en plus d’être ajustable en fonction de l’évolution de la maladie. Elle manifeste toutefois des effets secondaires, notamment des hallucinations.

Stimulation magnétique trans-crânienne
C’est une autre technique dont les résultats ne sont pas encore concluants. Elle a l’avantage d'être non invasive. Elle consiste à délivrer des impulsions magnétiques par le biais de bobines placée sur le scalp, à proximité du cortex moteur et pré-moteur. Ceci génère un courant électrique dans ces régions augmentant probablement leur excitabilité et apportant une amélioration des symptômes moteurs observés chez certains patients et ce, même s'ils ne sont pas sous traitement médical pouvant, en conséquence, servir de relais lors des périodes de non réponse dues aux fluctuations motrices.

Des tentatives ayant peu abouti…
Les thérapies neuro-protectives ainsi que la transplantation neuronale autologue des neurones de la médullo-surrénale, ou encore les greffes de cellules dopaminergiques fœtales, n’ont, en effet, pas été pour le moment d’une véritable efficacité.

Thérapie génique : nouvel espoir !
Son principe consiste en le transfert de certains gènes par le biais de virus vecteurs pour favoriser l’expression ciblée d’un type de protéines.
3 stratégies sont à envisager :
- Améliorer la disponibilité de la dopamine au niveau du striatum en favorisant sa libération continue.
- Détourner l’action excitatrice du NST vers une action inhibitrice en induisant l’expression de l’acide Gamma-aminobutyrique (GABA) au niveau de ses neurones, principalement glutamatergiques.
- La protection/restauration de la fonction neuronale nigro-striatale en favorisant l’expression de facteurs neuro-trophiques qui promeuvent la survie et le développement neuronal.

Est-ce que les effets prometteurs observés suite aux essais sont durables ? Y’aura-t-il des effets secondaires à type de dyskinésie en raison d’une activation excessive ? Et qu’en est-il des altérations attribuées à la perte de neurones non dopaminergiques ? Toutes ces questions restent en cours de recherche.

Aujourd’hui
Les recherches sont focalisées sur le développement de méthodes visant à réduire les dyskinésies induites par la L-dopa. Les Agonistes des récepteurs de l’adénosine sont en cours d’étude, ils potentialiseraient l’action de la L-dopa, ce qui permettrait l’utilisation de plus faibles doses. Une autre alternative serait de développer de nouvelles formulations de la L-dopa : le gel intestinal ou le patch transdermique afin d’éviter les fluctuations plasmatiques observée avec la L-dopa orale.

Dernier mot…
Nous disposons aujourd’hui d’une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie de Parkinson. Et de ce fait, beaucoup de nouvelles molécules et de techniques thérapeutiques ont été développées, mais des efforts restent à fournir et des traitements neuroprotecteurs et restaurateurs seraient à l’horizon.
Ces efforts parviendraient-t-ils un jour à éradiquer cette maladie handicapante ? Ce qui est sûr, c’est qu’on se souviendra à jamais de Muhammad Ali, l’une des plus célèbres de ses victimes.


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Ali transformed Parkinson’s awareness, inspired patients - AP Medical Writer Lindsey Tanner.

Whatcaused Muhammad Ali’s Parkinson’s Disease – Matthew

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Wikipedia: Mohamed Ali.